口袋妖怪火红的二周目从玩家通关一周目后读取存档开始，具体触发地点在自家门前。大木博士会主动出现并询问图鉴收集情况，若已捕获60种以上宝可梦，博士会协助升级全国图鉴模式。这是开启七岛探索的关键前提，未达标的玩家需先完成图鉴收集目标才能推进后续剧情。
升级图鉴后前往精灵联盟会发现四天王之一的科拿暂时离岗，需从枯叶市码头乘船前往一之岛。在一之岛的网络中心与NPC对话得知修复通信机器需要红宝石，随后向右冲浪至灯火山区域。山顶洞穴中可遭遇火焰鸟，山脚右侧洞穴内击败火箭队残党后取得红宝石，将其交还网络中心NPC会获得彩虹通行证并开启七岛航线。
取得通行证后需依次探索各岛屿：四之岛可领取波克比蛋并进入冰洞获取攀瀑技能；五之岛的火箭队仓库需通过不归洞穴获取密码才能进入；六之岛的记号森林需用居合斩开门并按特定路线取得蓝宝石。蓝宝石被NPC抢夺后需返回五岛仓库击败守卫夺回，最终将双宝石交付一岛NPC完成通信系统修复。
剧情后期可返回关都地区捕捉三神鸟：无人发电厂的闪电鸟需从岩山隧道水道抵达；双子岛的急冻鸟需用怪力阻断水流；火焰鸟已在灯火山提前遭遇。华蓝市洞穴看守消失后，冲浪进入华蓝洞窟最深处可挑战70级超梦，此处需注意携带足够恢复道具。二周目虽无严格结局，但完成全部神兽捕获与七岛探索即视为核心内容完结。
整个二周目流程围绕宝石收集与神兽捕捉展开，各岛屿谜题需结合碎岩、攀瀑等秘传技能解决。火箭队余党事件贯穿多岛剧情，最终在五岛仓库彻底剿灭。训练师之塔与遗迹山谷等区域提供额外挑战机会，玩家可根据队伍强度选择性探索。
